Como medicamento, el Ãcido Valproico (VPA) tiene una variedad de usos. No tan solo sirve como un farmaco antiepileptico, sino que tambien puede ser utilizado para estabilizar el estado de animo en el trastorno bipolar. Incluso se ha encontrado un uso mas reciente como agente anti-canceroso para ciertos tipos de tumores [1]. A pesar de que ya se ha establecido de manera rigurosa como un teratogeno (un promotor de ciertos defectos de nacimiento) hay un pequeño cuerpo de literatura que sugiere que VPA tambien puede promover mutaciones del ADN en personas que tomaron el farmaco y en los hijos de madres que lo tomaron durante el embarazo [2 y 3, para mas informacion].
Cromatidas hermanas
El hallazgo principal en estos estudios ha sido el mayor intercambio de cromatidas hermanas (Sister chromatid exchange SCE). Como lo implica el nombre, SCE es el intercambio de material genetico entre cromatidas hermanas. Esto ocurre a menudo cuando una sola cromatida esta dañada y el material que falta se repite y es suministrado por la otra cromatida. Esto puede conducir a la mutacion durante intentos de reparacion debido a que el alelo homologo con frecuencia no contiene la misma secuencia que el segmento dañado. Imaginese que sus celulas tuvieran que utilizar el material genetico de su madre para reparar un daño a los genes obtenidos de su padre.
Rupturas de la estructura bicatenada son una causa frecuente de SCE:
El acido valproico tiene una variedad de efectos distantes en los tejidos. Sin embargo dos de sus efectos directos son: 1) el bloqueo de la sintesis de los hidratos de carbono, el myo-inositol, una molecula integral a una serie de sistemas de segundos mensajeros dentro de la celula, y 2) como una histona deacetilasa (HDAC). Para los fines de mutagenicidad este ultimo efecto puede ser el mas importante. La funcion de las HDAC, como su nombre podria dar a entender, es la desacetilacion de histonas. Las histonas son proteinas que ayudan en el embalaje de ADN en nucleosomas, un mecanismo de regulacion de la transcripcion genica. Como se puede ver en la imagen a continuacion un numero de diferentes proteinas histonas forman una unidad octamerica alrededor de la cual se enrolla el ADN.
Cuando un complejo de histonas es acetilado, lo que significa que un grupo acetilo con carga negativa se ha añadido a la misma, pierde parte de su carga global positiva y disminuye su capacidad de interactuar y de unirse fuertemente al ADN. Esto deja un lugar dentro del ADN disponible para la transcripcion (la expresion genica). Por lo tanto, las HDAC activamente eliminan grupos acetilo, que permite a las histonas unirse mejormente al ADN y mantenerlo en una forma cerrada. A continuacion se puede ver la formula quimica de un grupo acetilo que se compone de un grupo carbonilo (un carbono con doble enlace a un oxigeno) y un grupo metilo; X†es cualquier cosa que el grupo acetilo pasa a estar unido a, en este caso un aminoacido, lisina, dentro de la proteina histona.
¿Por que la capacidad del VPA para inhibir la HDAC es tan importante cuando se trata de la estabilidad del genoma? Quiero decir, si el ADN se desenrolla un poco, quizas se hace un poco mas accesible para la transcripcion. ¿Como puede hacer que sea menos estable?
Bueno, hay cada vez mas pruebas que sugieren que la desacetilacion de histonas es vital no solo para el mantenimiento de la estabilidad genomica, sino tambien en los procesos de reparacion [4, 5]. En promedio, mientras menos empaquetado†es el ADN, mas vulnerable se hace a la inestabilidad por una variedad de razones.
Y asi, si tomamos esta informacion y la aplicamos a lo que sabemos acerca de los sucesos crecientes de intercambio de cromatidas hermanas en los casos de exposicion a VPA, se comienza a entender como una droga que inhibe la actividad de la HDAC pudiera promover mayores tasas de ciertos tipos de mutaciones. Podemos esperar que las celulas expuestas a un inhibidor de HDAC como el acido valproico puedan ser hiperacetiladas, en cual caso el ADN no esta bien bobinado alrededor de los octameros de histonas y por lo tanto la estabilidad del genoma esta a mayor riesgo.
El acido valproico ha sido un farmaco de gran utilidad. Para algunos epilepticos y personas con trastorno bipolar su uso mejora la calidad de vida y hace que sus condiciones sean mas manejable, y para algunas personas con cancer ha sido un salvavidas. Pero creo que el mensaje de esta historia, aparte de recordar al lector lo verdaderamente delicado y mutable que es el genoma, es lo delicado que la vida misma puede ser. Asi que se debe de tener cuidado con lo que pone en el cuerpo, porque es el unico que tenemos.
Escrito por Emily L. Williams - Science Over a Cuppa
Web: insolemexumbra.wordpress.com/
Twitter:@EmLyWill
Traducido por Manuel F. Casanova, M. D.
Web: corticalchauvinism.wordpress.com/
Twitter: @ManuelFCasanova
Articulo original en ingles: Williams, E. L. (2013). The Antiepileptic, Valproic Acid A Mutagen?†Science Over a Cuppa [weblog]. Feb. 10. insolemexumbra.wordpress.com/2013/02/10/the-antiepileptic-valproic-acid-a-mutagen/
Bibliografia:
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Lingjia Hu, Xuefen Lu, Bingqing Lu, Youqi Huang, The effect of valproic acid on SCE and chromosome aberrations in epileptic children, Mutation Research Letters, Volume 243, Issue 1, January 1990, Pages 63-66, ISSN 0165-7992, 10.1016/0165-7992(90)90124-3.
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