Un modelo animal del autismo es un animal que mediante seleccion genetica o ingenieria biologica presenta caracteristicas similares a una persona con autismo. Los modelos animales permiten avanzar con rapidez, probar terapias, explorar cualquier tipo de aproximacion experimental y ver su seguridad y eficacia sin poner en riesgo la salud de una persona.
Hasta hace poco, los modelos animales de autismo eran pocos y demasiado alejados de lo que se ve en las personas con autismo pero en los ultimos años se han ido consiguiendo cepas de roedores, ratones sobre todo, que tienen mutaciones en alguno de los genes supuestamente implicados en el autismo y/o presentan cambios en el comportamiento que se asemejan a los que muestra un niño o adulto afectado por un TEA.
Un grupo de investigadores de la Universidad McGill y de la Universidad de Montreal, Canada, han desarrollado un modelo murino ( en raton ) de autismo donde el animal no tiene el gen Eif4ebp2. Este proceso se consigue mediante ingenieria genetica y hace que la proteina codificada por este gen llamada 4E-BP2 no se exprese. 4E-BP2, la proteina con ese nombre de robot de la guerra de las galaxias suprime la translacion de ciertos ARN mensajeros, por lo que los ratones mutantes, los que sirven como modelo animal de autismo, tienen una produccion de esos ARN mensajeros superior a lo normal, excesiva.
Los ratones mutantes sin el gen gen Eif4ebp2 muestran caracteristicas que se asemejan a las de las personas con TEA incluyendo poca interaccion social, comunicacion anomala y comportamientos estereotipados y repetitivos. El grupo de investigacion encontro que en la ausencia de la proteina 4E-BP2 un grupo de proteinas llamadas neuroliginas proliferan. Estas proteinas se situan en la membrana de las neuronas y ayudan a crear y mantener las conexiones sinapticas, es decir los circuitos cerebrales. Investigaciones previas en seres humanos indicaban que las neuroliginas podian estar implicadas en el autismo.
La hiperconectividad entre neuronas (como si hubiera mas cables de una a otra o los cables fueron mas potentes) parece estar relacionada con el exceso de neuroliginas y se considera una de las bases biologicas del autismo. Hasta ahora no se conocia bien que procesos regulatorios podian estar alterados en esa cadena ADN (gen)-ARN mensajero-proteina-estructura-funcion-comportamiento.
Al examinar los cerebros de los ratones mutantes, el grupo de investigacion encontro que la sobreproduccion de neuroliginas generaba unos circuitos neuronas con una proporcion anormalmente alta entre sinapsis excitatorias e inhibitorias. Una produccion anormal de neuroliginas incrementa la actividad sinaptica entre neuronas (hiperconectividad) causando un desequilibrio entre contactos excitatorios e inhibitorios (hiperactividad).
Este trabajo tiene importancia por dos motivos. El primero es de interes para los investigadores pues aunque se habian visto cambios en genes en personas con autismo y tambien alteraciones en las sinapsis no se habia conseguido conectar ambas cosas. Este estudio soluciona ese interrogante mostrando un sistema que proporciona un vinculo directo entre la traslacion y las neuroliginas.
El segundo aspecto interesa a todos y de forma especial a las familias afectadas. Sonenberg, el jefe del grupo de McGill, y sus colegas han demostrado que los cambios que genera la deleccion (eliminacion) del gen Eif4ebp2 pueden revertirse. Es decir, con toda la prudencia y con las comillas que voy a poner el autismo de ese raton se cura.
Los conocimientos de la investigacion basica han sido fundamentales. Puesto que 4E-BP2 bloquea la translacion alterando el complejo de proteinas que inicia el proceso, los investigadores chequearon si un pequeño farmaco que se une a una de esas proteinas del complejo de iniciacion de la traslacion evitando que se ensamble, contrarrestaba la deleccion del gen.
Lo llamativo de los resultados fue que no solo se revertia la hiperconectividad de las sinapsis “sabemos que las sinapsis son mucho mas plasticas de lo que se creia anteriormente- sino que los ratones dejaban de mostrar los sintomas que podriamos denominar comportamientos autistas. Los autores del estudio, para dar mas solidez a su investigacion, realizaron otra aproximacion experimental mas. Usando cortas cadenas de ARN llamado ARN de interferencia conseguian suprimir la traslacion de neuroliginas y de nuevo se evitaba la hiperconectividad y los comportamientos anomalos. Las dos neuroliginas estudiadas, neuroligina I y neuroligina II no actuaban por igual. La normalizacion de la neuroligina I revertia los comportamientos anomalos pero no sucedia si se inhibia la sobreproduccion de neuroligina II.
Como ha comentado el propio grupo de investigacion, aunque el autismo es un trastorno del desarrollo neural, fuimos capaces de corregir los comportamientos asociados a un autismo en ratones adultos . Pero tambien el grupo de investigacion ha señalado que estos resultados esperanzadores no significan que un tratamiento para los TEA sea algo factible en el futuro inmediato. El farmaco que usaron es demasiado toxico para usarlo en personas pero este estudio demuestra que la via de traslacion de proteinas es una diana importante y que hay varias aproximaciones terapeuticas a explorar con distintos farmacos.
El grupo de investigadores llego a los ratones con autismo por una via atipica. Estaban estudiando la sintesis anomala de proteinas en el cancer. Al trabajar con ratones manipulados geneticamente para que desarrollen cancer con facilidad, encontraron mecanismos celulares asociados a cosas publicadas sobre personas con autismo. Probaron y vieron que los ratones con una deleccion que aumentaba la produccion de neuroliginas mostraban comportamientos parecidos a los del autismo.
Algunas veces he hablado que no deberiamos referirnos al autismo sino a los autismos porque hay muchos tipos geneticos, ninguno de los cuales explica mas de un 1% de los casos. Pero es posible que todas esas mutaciones converjan en la misma via, la regulacion de la sintesis de proteinas, y por eso todas esas variaciones acabarian dando los mismos sintomas, esos sintomas que son lo que define el autismo.
Para leer mas:
Gkogkas CG, Khoutorsky A, Ran I, Rampakakis E, Nevarko T, Weatherill DB, Vasuta C, Yee S, Truitt M, Dallaire P, Major F, Lasko P, Ruggero D, Nader K, Lacaille JC, Sonenberg N. (2012) Autism-related deficits via dysregulated eIF4E-dependent translational control. Nature. 2012 Nov 21. doi: 10.1038/nature11628. [Epub ahead of print]
Jones, D. (2012) Autism symptoms reversed in mice. Neural ˜hyperconnections ™ caused by runaway protein production can be undone. Nature News www.nature.com/news/autism-symptoms-reversed-in-mice-1.11869
Tarkan, L. (2012) Study Sheds Light on Treatment Targets for Autism. Autism Speaks. www.autismspeaks.org/science/science-news/study-sheds-light-treatment-targets-autism