El pasado dia 9 de Noviembre se publicaba el estudio “Psychotropic Medications in Children with Autism Spectrum Disorders: A Systematic Review and Synthesis for Evidence-Based Practiceâ€, una completa revision sistematica de evaluacion y sintesis de evidencia empirica en el uso de medicamentos psicotropicos en niños con Trastornos del Espectro del Autismo (TEA). Mateo Siegel y Amy A. Beaulieu han llevado a cabo este estudio, el cual ha revisado 33 ensayos de estudios aleatorios publicados en revistas cientificas. Los datos se procesaron y codificaron mediante el sistema de evaluacion especifico para autismo desarrollado por Reichow y colaboradores en el año 2008.
Se estima que el 45% de los niños con un diagnostico de TEA toman algun tipo de farmaco relacionado con el trastorno. Esto implica un gigantesco negocio con unas cifras que oscilan entre los 2.200 a los 3.500 millones de dolares, eso sin contar la gran cantidad de niños que reciben otro tipo de compuestos quimicos fuera del control medico.
Ensayos controlados aleatorios de psicofarmacos en niños con TEA 1981-2010
Ciertamente el nivel de estudios realizados sobre el tema ha aumentado de forma espectacular, tanto dentro de los estudios de farmacos como de otros compuestos quimicos fuera de la linea oficial.
Para la seleccion se incluyeron tan solo ensayos en los cuales los participantes tuviesen de 0 a 18 años de edad, un diagnostico de TEA, TGD en o Sindrome de Asperger; siendo excluidos todos aquellos que no cumplian estas condiciones. El estudio se centro en el efecto sobre las conductas propias del autismo.
Sin embargo, los autores del estudio resaltan que a pesar de que el numero de investigaciones haya aumentado de forma considerable siguen existiendo 6 factores que obstaculizan este proceso:
La ausencia de un sistema diagnostico estandar para la deteccion y clasificacion de comorbilidades psicopatologicas en las personas con TEA, con especial relevancia a los episodios de ansiedad y de psicosis.
Las diferencias sobre la conveniencia de estudiar la identificacion y tratamiento de estados depresivos asociados a los TEA y la evaluacion de conductas agresivas.
Apertura de un debate sobre si determinados patrones de comportamiento en las personas con TEA son psicopatologias sintomaticas en la poblacion general. Por ejemplo, si el uso de medicamentos destinados al control de conductas obsesivo-compulsivas que son usados en la poblacion de personas con TEA son a su vez validos en personas del ambito “neurotipicoâ€.
La falta de sistemas de control, medicion y analisis validados para la poblacion de personas con TEA.
Un enfoque sobre la prescripcion de medicamentos patentados y su relativa exclusion asi como otros posibles agentes eficaces
La falta de un sistema de clasificacion estandarizado y validado para el establecimiento de una practica basada en la evidencia par ala poblacion de personas con TEA
Resultados de la revision por farmaco:
Clonidina: Evidencia insuficiente por baja calidad de la investigacion y falta de replicacion
Guanfacina: Evidencia insuficiente por baja calidad de la investigacion, pequeño tamaño de la muestra y uso de medidas no estandarizadas. Se requieren de otros estudios.
Risperidona: Es el farmaco con mas estudios realizados. Con base en los estudios revisados, se establece evidencia de la eficacia de la risperidona en el tratamiento de la irritabilidad y la hiperactividad en los niños con autismo, y la evidencia preliminar de la eficacia en la reduccion de comportamientos repetitivos y estereotipados. Muchos estudios tambien mostraron resultados positivos para otras medidas de resultado, tales como la hiperactividad y estereotipias.
Nota de Autismo Diario: No obstante, tras revisar los estudios usados para esta revision sistematica, encontramos las siguientes carencias:
No se especifica la duracion del tratamiento en medio/largo plazo ni sus efectos. Los tiempos de evaluacion de los estudios no superan los 90 dias.
En la practica totalidad la administracion es por via oral
En mas del 80% de los casos se presentaron efectos secundarios adversos
Presentan un aumento considerable en el nivel de trigliceridos en sangre
Aripiprazol: Los estudios proporcionan pruebas establecidas para la eficacia de aripiprazol en la reduccion de la irritabilidad, la hiperactividad y la estereotipia de los niños con Trastorno Autista.
Nota de Autismo Diario: No obstante en la evaluacion de este farmaco no se han incluido los estudios de Christoph Correll o Jeanette M. Jerrell, donde se advierte del aumento del nivel de grasa en sangre de los niños tras 6 semanas de ingesta del mismo; o un mayor nivel de prevalencia de Diabetes tipo 2 o afecciones cardiovasculares en la cohorte estudiada. A su favor, que no presenta a fecha de hoy problemas metabolicos, tal y como sucede en otros farmacos. A su vez presenta un efecto placebo entre el 30 y el 40% de los casos.
Haloperidol: Estos estudios sugieren una evidencia del uso para casos de conductas graves. Presenta eficacia en el 50% de los casos. En el caso de mejora de conductas, la rsiperidona se ha mostrado superior.
Olanzapina: Evidencia insuficiente por baja calidad de la investigacion, pequeño tamaño de la muestra. Presenta un exceso de ganancia de peso. Baja calidad de resultado.
Divalproex sodico / acido valproico: Divalproex sodico es un estabilizador del animo, con un mecanismo de accion que no se entiende bien. Alto efecto placebo y resultados contradictorios. En base a estos resultados contradictorios, no hay pruebas suficientes para el uso de divalproex sodico para tratar la irritabilidad en los niños con TEA.
Lamotrigina: Evidencia insuficiente por baja calidad de la investigacion. El estudio no mostro evidencia de efecto sobre la irritabilidad o el comportamiento social de multiples medidas. El estudio no utilizo un diagnostico de un trastorno del estado de animo en los criterios de inclusion, posiblemente limitando la generalizacion de los resultados.
Levitiracetam: Es un anticonvulsivo cuyo mecanismo de accion no se entiende bien. Un ensayo clinico de 20 niños cumplio los criterios de revision (Wasserman et al. 2006 ). La investigacion no encontro diferencias significativas entre levitiracetam y el placebo en las subescalas de ABC y el CGI para el funcionamiento global.
Atomoxetina HCI: Este estudio obtuvo resultados positivos para la hiperactividad. En base a esta clasificacion, existe evidencia preliminar de la eficacia de la atomoxetina para la hiperactividad.
Nota de Autismo Diario: El estudio se baso tan solo en 16 niños con TEA. EN nuestra opinion muestra baja evidencia. A su vez presenta efectos adversos no deseables.
Citalopram: Este amplio estudio de 149 niños de investigacion no encontro ningun efecto significativo sobre los comportamientos repetitivos.
Fluoxetina: Se examino el efecto de la fluoxetina en conductas repetitivas en 39 niños con TEA, obtuvo una calificacion de investigacion debil, debido a la utilizacion de un diseño cross-over de un medicamento de ultra-larga duracion, con analisis estadisticos no reproducibles, y un resultado positivo, pero con un resultado clinicamente insignificante.
Clomipramina: Un pequeño estudio de 13 niños por Gordon et al. informaron efectos positivos en los comportamientos repetitivos, pero recibio una calificacion de investigacion fuerza debil.
Metilfenidato: Un estudio recibio una calificacion de investigacion fuerte. Los otros dos estudios pequeños de 10 a 13 niños recibieron una calificacion adecuada, dando lugar a una determinacion de un nivel de evidencia prometedora para el tratamiento con metilfenidato de hiperactividad en los niños con TEA.
Nota de Autismo Diario: Los tres estudios seleccionados, con 66 participantes, mostraron un nivel de efectos secundarios adversos en casi el 38% de los casos.
Amantadina: Este estudio obtuvo una calificacion de investigacion la resistencia adecuada, pero produjo resultados contradictorios ​​en las encuestas. No muestra mejoria en irritabilidad e hiperactividad.
Ciproheptadina: El estudio obtuvo una calificacion de investigacion debil, ya que carecia de medidas especificas para el diagnostico de los TEA.
Donepezilo: Evidencia insuficiente por baja calidad de la investigacion y falta de replicacion.
Clorhidrato de naltrexona: El mayor estudio fue realizado por Campbell et al. ( 1993 ) con 41 niños y obtuvo una calificacion de investigacion adecuada. Los investigadores encontraron una mejora significativa en la hiperactividad a traves de tres sistemas de medicion. Los resultados en los otros estudios se dispersaron y mostraron conflictos, aunque algunos reportaron efectos impresionantes en una serie de temas, y señalo que las poblaciones seleccionadas fueron muy heterogeneos.
Nota de Autismo Diario: Los estudios seleccionados son muy antiguos, 1990, 1993, 1995 y 1999. Siendo el de mejor calidad de 1993. Entendemos que se debe replicar el estudio para este medicamento.
Pentoxifilina: Un ensayo clinico comparo los efectos de la risperidona en comparacion con risperidona y la pentoxifilina en 40 niños y ha logrado una calificacion de investigacion adecuada (Akhondzadeh et al. 2010 ). Este estudio provee evidencia preliminar de que la pentoxifilina en combinacion con la risperidona puede ser moderadamente eficaz para la reduccion de algunos aspectos de la conducta aberrante de los niños con TEA. Se requiere mas investigacion para validar y ampliar estos resultados.
Tabla de resultados comparativa
Agente
Estudio (Valoracion de la fuerza)
Sintomas diana
Dosis
Demografia
Efectos secundarios significativos
Resultado primario
Agonistas alfa-2
Clonidina Jaselskis et al. ( 1992 )
(Debil) Hiperactividad, irritabilidad, habla inadecuada, la estereotipia 0.15-0.20 mg tres veces al dia divididos 8 niños
5-13 años de edad Hipotension, somnolencia Reduccion estadistica y clinicamente relevante en la subescala de irritabilidad ABC
Guanfacina *** Handen et al. ( 2008 )
(Debil) Hiperactividad, falta de atencion 1-3 mg
tres veces al dia divididos 7 niños con TEA, 9.5 años de edad Somnolencia, irritabilidad 45% con una disminucion> 50% en la subescala ABC de Hiperactividad
Los antipsicoticos
Aripirazole ** Marcus et al. ( 2009 )
(Fuerte) Irritabilidad, hiperactividad, habla estereotipia, la retirada sociales inapropiadas 5, 10 o 15 mg por dia, dosis fija 218 niños
6-17 años Somnolencia, aumento de peso, babeo, temblores, fatiga, vomitos * 56% de respuesta positiva de 5 mg de aripiprazol en comparacion con el 35% en el grupo placebo. Mejora significativa en las subescalas de irritabilidad, hiperactividad y estereotipias
** Owen et al. ( 2009 )
(Fuerte) Irritabilidad, hiperactividad, habla estereotipia, la retirada sociales inapropiadas 5-15 mg por dia, dosis flexible 98 niños
6-17 años Somnolencia, aumento de peso, babeo, temblores, fatiga, vomitos * 52% de respuesta positiva para el aripiprazol en comparacion con el 14% en el grupo placebo. Mejora significativa en las subescalas de irritabilidad, hiperactividad y estereotipias
Haloperidol Anderson et al. ( 1989 )
(Fuerte) Multiples sintomas de comportamiento, el funcionamiento global 0.25-4 mg por dia 45 niños
2-7 años Sedacion, sintomas extrapiramidales Los sintomas de comportamiento mejorado con disminucion significativa en siete de los 14 elementos de las CPR
Olanzapina ** Hollander et al. ( 2006 )
(Debil) Funcionamiento global, la agresion, compulsiones, irritabilidad 7,5-12,5 mg por dia 11 niños
6-14 años El aumento de peso, sedacion 50% de los olanzapina en grande o muy grande mejora en el funcionamiento global frente al 20% en el grupo placebo
Risperidona Rupp ( 2002 )
(Fuerte) Irritabilidad, hiperactividad, aislamiento estereotipia, social, lenguaje inapropiado 0.5-3.5 mg por dia 101 niños
5-17 años de edad El aumento de peso, aumento del apetito, fatiga, somnolencia, babeo, mareo 69% tenia una respuesta positiva * con risperidona frente al 12% * respuesta positiva en el grupo placebo. Importantes resultados positivos para la hiperactividad y estereotipia
** Shea et al. ( 2004 )
(Fuerte) Irritabilidad, hiperactividad, habla estereotipia, la retirada sociales inapropiadas 0.02-0.06 mg / kg / dia 79 niños
5-12 años El aumento de peso, somnolencia, 64% de mejora en Irritabilidad ABC de risperidona frente a 31% de mejoria en el grupo placebo. Hallazgo positivo y significativo para la hiperactividad
McDougle et al. ( 2005 )
(Fuerte) Deterioro social y la comunicacion, comportamiento repetitivo y estereotipias 0.5-3.5 mg por dia 101 niños
5-17 años de edad El aumento de peso, aumento del apetito, fatiga, somnolencia, babeo, mareo Respuesta significativa **** de comportamientos repetitivos y estereotipados de risperidona
Risperidona frente a haloperidol ** Miral et al. ( 2008 )
(Debil) Comportamiento, social, lenguaje sensorial, 0.01-0.08 mg / kg / dia 30 niños
8-18 años EPS, el aumento de peso. ginecomastia Risperidona se mostro superior al haloperidol solo en la puntuacion de ABC Total, no hay escalas sub-reportadas
Los estabilizadores del humor
El acido valproico Hellings et al. ( 2005 )
(Fuerte) Irritabilidad 20 mg / kg / dia El nivel medio del VPA 75-78 30 sujetos
60-20 años Aumento del apetito, erupciones en la piel No hubo diferencias significativas para la sub-escala de irritabilidad ABC
** Hollander et al. ( 2005a , b )
(Debil) Comportamiento repetitivo 500-1500 mg por dia 12 niños
5-17 años, y un adulto, de 40 años Irritabilidad, agresion Estadisticamente, pero no clinicamente significativa disminucion en el comportamiento repetitivo en C-YBOCS
Hollander et al. ( 2010 )
(Fuerte) Irritabilidad mundial Dosificado a un nivel promedio de 89,8 microgramos por ml 27 niños
5-17 años de edad Erupciones en la piel, irritabilidad 62,5% de respuesta positiva de la irritabilidad en el CGI en divalproex vs 9,09% en el grupo placebo
Lamotrigina ** Belsito et al. ( 2001 )
(Fuerte) Irritabilidad, comportamiento social 5 mg por kg por dia 28 niños
3-11 años Insomnio, hiperactividad No hubo diferencias significativas en la irritabilidad o el comportamiento social en multiples instrumentos
Levitiracetam ** Wasserman et al. 2006
(Fuerte) Irritabilidad
Funcionamiento global 20-30 mg por kg por dia 20 niños
5-17 años de edad Agresion No hubo diferencias significativas en el funcionamiento global o irritabilidad
Inhibidores de la recaptacion de norepinefrina
Atomoxetina HCI ** Arnold et al. 2006
(Adecuado) Falta de atencion e hiperactividad 20-100 mg divididos oferta (media de 44 mg / dia) 16 niños
5-15 años Los sintomas gastrointestinales superiores, el corazon de la fatiga, las carreras de * 57% de respuesta positiva de los padres de clasificacion ABC subescala de hiperactividad frente a un 25% con placebo
Recaptacion de serotonina
Citalopram King et al. ( 2009 )
(Fuerte) Comportamiento repetitivo 2,5-20 mg al dia
(Media de 16 mg / dia) 149 niños
5-17 años de edad Hiperactividad, insomnio, falta de atencion, impulsividad, diarrea, piel seca y estereotipia No hubo diferencias significativas en el comportamiento repetitivo en CGI-I y PDD CY-BOCS
Fluoxetina Hollander et al. ( 2005a , b )
(Debil) Comportamiento repetitivo 2,4-20 mg al dia
(Media de 9,9 mg / dia) 39 niños
5-17 años de edad Nada importante Estadisticamente, pero no una disminucion clinicamente significativa en el comportamiento repetitivo en la escala CY-BOCS compulsiones
Clomipramina Gordon et al. 1993
(Debil) El comportamiento de la estereotipia, repetitivo, compulsiones 25-250 mg / dia
(Media 152) 12 niños
6-18 años Insomnio, estreñimiento, espasmos musculares, temblores Disminucion de la conducta repetitiva de los recursos comunes
Remington et al. 2001
(Adecuado) Irritabilidad estereotipias, hiperactividad 100-150 mg al dia (media de 128,4 mg / dia) 31 sujetos menores de 20 años de edad Letargo, temblores, taquicardia, insomnio, sudoracion, nauseas No hubo diferencias significativas en la irritabilidad estereotipia, o hiperactividad de la clomipramina en el ABC
Estimulantes
Metilfenidato RUPP 2005
(Fuerte) Hiperactividad 7.5-50 mg por dia, dividido tres veces al dia 58 niños
5-14 años Disminucion del apetito, insomnio, irritabilidad, emotividad 49% de respuesta positiva * para la hiperactividad en comparacion con el 15,5% en el grupo placebo
Handen et al. ( 2000 )
(Adecuado) Hiperactividad 0.3-0.6 mg por kg por dosis, la oferta de tres veces al dia- 13 niños
5-11 años Aislamiento social, irritabilidad 8 de 13 niños con una disminucion> 50% de la hiperactividad en el indice de Conners Teacher Hiperactividad
*** Quintana et al. ( 1995 )
(Adecuado) Hiperactividad 10-20 mg dos veces 10 niños
7-11 años Irritabilidad, disminucion del apetito, insomnio Disminucion de la hiperactividad ABC subescala de 8 puntos> placebo
Miscelaneo
La amantadina ** King et al. ( 2001 )
(Adecuado) Hiperactividad, irritabilidad 2.5-5.0 mg por kg por dia 39 niños
5-19 años Insomnio No hubo diferencia estadistica por los padres ABC hiperactividad o irritabilidad sub ​​escalas, la mejora estadistica de clasificacion clinica de hiperactividad y subescalas inapropiado del habla.
Ciproheptadina
(En combinacion con haloperidol) *** Akhondzadeh et al. ( 2004 )
(Debil) ABC puntuacion total
CARS Dosis de hasta 0,2 mg / kg por dia 40 niños
3-11 años Nada importante, la tendencia hacia el aumento del apetito Diferencia estadisticamente significativa en ABC – herramienta Puntuacion total y CARS de deteccion y diagnostico, con importancia clinica desconocida
Donepezilo *** Chez et al. ( 2003 )
(Debil) “Comportamiento autistaâ€
Expresivo-receptivo de comunicacion 1,25 a 2,5 mg por dia 43 niños
2-10 años Diarrea, calambres de estomago, irritabilidad “Comportamiento autista†estadisticamente, pero no clinicamente, herramienta de mejora en el diagnostico de deteccion CARS
La naltrexona Willemsen-Swinkels, et al. ( 1995 )
(Debil) “El comportamiento social†irritabilidad Dosis unica de 40 mg 20 niños
3-7 años Sedacion, aumento de la estereotipia Ningun efecto sobre la reduccion de los comportamientos sociales significativos en Irritabilidad ABC en comparacion con placebo
** Kolmen et al. ( 1995 )
(Debil) Hiperactividad
la comunicacion de iniciacion 1 mg / kg por dia 13 niños
3-8 años Sedacion transitoria No hubo diferencias significativas en la comunicacion de inicio
** Feldman et al. ( 1999 )
(Adecuado) Comunicacion 1 mg / kg por dia 24 niños,
3-8 años Sedacion transitoria No hubo diferencias significativas en la comunicacion a traves de multiples medidas.
Campbell et al. ( 1990 )
(Adecuado) CGI
Los recursos comunes
Discriminante aprendizaje
Hiperactividad 0.5-1 mg / kg por dia 18 niños
3-8 años Aumento de la agresividad y la estereotipia No hubo diferencias significativas en el CGI o recursos comunes o en el aprendizaje discriminante. Tendencia positiva para la hiperactividad
Campbell et al. ( 1993 )
(Adecuado) Hiperactividad
Discriminante aprendizaje
Las lesiones autoprovocadas 0.5-1 mg / kg por dia 41 niños
3-8 años Nada importante Redujo significativamente la hiperactividad. Ningun efecto en el aprendizaje discriminante tendencia positiva de las lesiones autoprovocadas
Pentoxifilina
(En combinacion con risperidona) Akhondzadeh et al. ( 2010 )
(Fuerte) Irritabilidad,
Hiperactividad, la retirada de la estereotipia, social
Discurso inadecuado 200-600 mg al dia 40 años de edad children/4-12 Sedacion, efectos gastrointestinales, aumento del apetito Mejora estadistica y clinicamente significativo en el ABC y las subescalas de irritabilidad social Retiro
Segun la conclusion de los autores del estudio de revision, se abren nuevas puertas al uso de la medicacion para la intervencion en los Trastornos del Espectro del Autismo. Esta revision aporta un poco mas de luz sobre la gran cantidad de farmacos destinados a la reduccion de conductas indeseadas, hiperactividad y agresividad. Segun los datos del estudio, la Risperidona y el Aripiprazol serian los dos farmacos de mayor calidad en el resultado, viniendo a confirmar otros estudios previos.
No obstante, entendemos que el numero de sujetos de los estudios era siempre bajo, salvo un caso donde se incluyeron mas de 160 sujetos. Entendemos que la aparicion de efectos secundarios adversos sigue siendo excesivamente alta, asi como el efecto placebo. Que no existen todavia estudios que evaluen a largo plazo la administracion de este tipo de farmacos. De toda la bibliografia que hemos consultado, curiosamente, la informacion de mejor calidad referida a la administracion a largo plazo de risperidona (pero inyectada, no por via oral) es un caso clinico documentado por el Dr. Jose Manuel Lopez y colaboradores (Lo incluimos en la seccion de anexos para su descarga).
Nos sigue preocupando mucho la carencia de estudios sobre los efectos que este tipo de medicamentos generan en el desarrollo del cerebro y del sistema nervioso de los niños cuando la administracion de este tipo de farmacos se inicia en la infancia y se prolonga por mucho tiempo. Aunque muchos de los farmacos que se administran a la poblacion pediatrica, no estan recomendados antes de los 6 años de edad, se administran a partir de los 3 años. Tenemos constancia de que esta situacion es asi, y que muchos medicos restan importancia al hecho de que el niño tome este tipo de farmacos. Entendemos que, tal y como se hacia constar en el articulo que publicamos ayer, el “Uso racional del medicamento†parece haber dejado de ser el objetivo principal. El hecho de que desde determinadas consultas se pretenda resolver una situacion conductual o de desorden sensorial basandose unica y exclusivamente en la administracion de farmacos, creemos que es un error. Si un niño con autismo recibe terapia y sus conductas mejoran sin recibir ningun tipo de medicacion y otro niño que si recibe medicacion pero no terapia, no muestra los avances esperados pero esta “tranquilo†o sus conductas indeseadas, disminuyen, hasta que se le retira la medicacion. Entonces ¿Es el medicamento la solucion? ¿Son las terapias la solucion? ¿Sirve el medicamento como un coadyuvante para la terapia en casos graves? Desde nuestra postura entendemos que el medicamento debe de ser usado bajo un riguroso y estricto control medico y solo como un coadyuvante para la terapia, y que debe de tener una fecha de caducidad.
Es la reflexion que entendemos debe de realizarse no desde las familias, sino desde el lado de la medicina.