Años del padre y autismo

Muchas celulas de nuestro cuerpo se dividen y dan dos celulas hijas. Ese proceso se usa para crecer, para sustituir celulas que se han perdido (por eso no hay ningun problema en donar sangre en condiciones normales) o para generar celulas que nuestro

cuerpo esta programado para producir en oleadas sucesivas a lo largo de la vida adulta, como son en los hombres los espermatozoides.

El sistema de division celular es llamativamente eficaz. Unas celulas madre de nuestros testiculos se multiplican y van haciendo copias de su material genetico, del ADN, van multiplicandose, autocopiando sus componentes y finalmente dividiendose y generando celulas hijas identicas a la celula madre. El proceso de copia del ADN es espectacularmente fiel pero aun asi se cometen algunos errores que llamamos mutaciones (es como si copiaramos un libro a maquina y de cada varios millones de letras cometieramos una errata). Las mutaciones provocan diversidad genetica que es lo que constituye el sustrato para la seleccion natural.

El Dr. Kari Stefansson ha dirigido un equipo formado por investigadores de Decode Genetics de Reykjavik, Islandia, de la Universidad de Islandia, de la Universidad de Aarhus en Dinamarca y de la compañia Illumina Cambridge. El equipo de investigacion aprovecho que la poblacion islandesa es de las mas homogeneas del mundo (han tenido muy poca inmigracion historicamente) y estudiaron los genomas de personas con autismo o con esquizofrenia y los compararon con los de ambos padres, que no tenian estos trastornos. Estudiaron un total de 78 de estos trios hijo-padre-madre. De esta manera pudieron ver las mutaciones que presentaban los hijos pero que no estaban presentes en los padres y valoraban si podian ir asociadas a su autismo o su esquizofrenia mediante la comparacion con controles.

Los investigadores, para una edad media de los padres de 29,7 años encontraron que el rango medio de mutaciones de novo es 1,20 x 10-8 nucleotidos por generacion. A lo largo de la vida las mutaciones se acumulan a un ritmo de dos por año. Por tanto, los espermatozoides de un hombre de 50 años tienen mas mutaciones, mas errores en su ADN, que los de uno de 20. El numero de mutaciones paternas se dobla cada 16,5 años. Un niño nacido de un padre de 20 años tiene unas 25 mutaciones al azar que pueden seguirse hasta su origen en el material genetico del padre. El numero se incrementa hasta 65 para la descendencia de un hombre de 40 años. En el caso de las madres, el numero de mutaciones era 15 de media y no variaba con la edad. Segun dijo Stefansson, “no es un efecto sutil, es un efecto muy muy grande. Y aumenta la posibilidad de que una mutacion puede afectar a un gen que sea importante y que eso produzca una enfermedad”.

Ademas de poder establecer la velocidad de acumulacion de las mutaciones pudieron de esta manera determinar que la mayoria de las mutaciones nuevas presentes en los niños provenian del padre. En numeros, en torno al 97,1% de la diversidad en los niveles de mutacion era debido a la edad del padre. Segun Stefansson, “No hay nada en el nivel de la poblacion que impacte el nivel de mutaciones en el genoma humano tanto como la edad del padre”. Comparando un padre de 40 años frente a un padre de 20 años, el padre de mas edad pasa el triple de mutaciones a su hijo. En relacion con ese dato es interesante que un padre de 40 años tiene el triple de posibilidades de tener un hijo que desarrolle posteriormente esquizofrenia que un padre de 20 años. Y tiene el doble de posibilidades de tener un hijo con autismo.

Esas mutaciones van a poder afectar a la descendencia de ese hombre. Por tanto, los mayores riesgos de no quedarse embarazada su pareja, de tener un aborto espontaneo o de tener un niño con problemas no se producen solamente con el incremento de edad de la madre, sino tambien, debido a ese aumento de las mutaciones, con un incremento de la edad del padre. El resto puede ser una predisposicion genetica no identificada y esos factores ambientales de los que siempre hablamos pero que no conseguimos identificar con claridad.

Es tambien importante decir que como los tebeos de la Marvel con el hombre araña o los Cuatro Fantasticos nos sugerian –desde la fantasia no desde la realidad de que esos casos fueran posibles- , una mutacion puede ser beneficiosa, aunque no nos de sentido aracnido ni una agilidad para saltar entre los rascacielos. Pero es mas posible que sea perjudicial y lo mas frecuente de todo es que no tenga ningun efecto, porque el ADN tiene muchos mecanismos de seguridad como la redundancia y muchas mutaciones quedan sin expresarse, son silenciosas. Aunque los padres mas mayores tengan un riesgo mayor que los padres jovenes de pasar a su descendencia nuevas mutaciones “el riesgo en valores absolutos de que los padres mayores tengan un hijo con una mutacion potencialmente mortal o una mutacion que les afecte es relativamente pequeño”.

Los resultados tambien indican que frente a lo que todos creiamos, que la edad de la madre era el factor mas importante a la hora de determinar las posibilidades de que un niño tenga trastornos del desarrollo, en realidad no tiene mucho impacto. El riesgo de anomalias cromosomicas, como el sindrome de Down, se incrementa para las madres añosas, pero cuando se trata de problemas psiquiatricos y del desarrollo cerebral, parece que los problemas no son cromosomicos sino mucho mas puntuales, las mutaciones y de ellas la parte del leon del riesgo genetico se origina en el espermatozoide y no en el ovulo, segun se ha encontrado en este analisis.

Practicamente todas las personas tenemos mutaciones de novo que ocurren espontaneamente en torno a la concepcion. La mayoria de ellas son inocuas. Necesitamos saber si las mutaciones se distribuyen al azar o hay zonas del genoma que son mas proclives a acumular mutaciones. Tambien es importante que consigamos determinar cuantos casos de autismo son debidos a mutaciones de novo frente a aquellos causados por mutaciones heredadas.

Este estudio aporta evidencia de que uno de los factores que puede estar contribuyendo al aumento de casos detectados de autismo es que cada vez los padres tienen mas edad a la hora de tener hijos. No sera toda la explicacion pero vamos sumando factores que influyen en esa mayor prevalencia del autismo. Sin embargo, merece la pena recordar que la frecuencia de hijos nacidos de padres de 40 o mas años se ha incrementado un 30% desde 1980 en Estados Unidos pero los diagnosticos de autismo han aumentado un 1.000% en el mismo periodo y no hay datos que indiquen un aumento comparable en los casos de esquizofrenia.

La diferencia entre la herencia paterna y la materna no es del todo inesperada. Las celulas de la linea espermatica, las que dan lugar a los espermatozoides se dividen cada quince dias mientras que las de la linea ovular son relativamente estables desde el nacimiento y es ese proceso de copias continuas y sucesivas que se produce en la linea masculina la que lleva a los errores.

Cuando los investigadores analizaron los datos y quitaron el efecto de la edad paterna, encontraron que no habia diferencia en el riesgo genetico entre los que habian tenido un diagnostico de autismo o esquizofrenia y un grupo control donde no habia sucedido. Es decir, la edad del padre era la que generaba esa diferencia en el riesgo de autismo. Era sorprendente teniendo en cuenta los posibles factores ambientales y la diversidad de la poblacion. Tambien era llamativa la nula contribucion de la edad de la madre.

Segun Stefansson, el autor senior del articulo, tiene sentido que las mutaciones de novo influyan en los trastornos cerebrales. Como minimo un 50% de los genes activos estan involucrados en el desarrollo del sistema nervioso, asi que esas alteraciones aleatorias que se producen en los genes tienen mas probabilidad de afectar al cerebro que a otros organos cuya construccion no es tan compleja.

Evan E. Eichler, catedratico de genetica en la Universidad de Washington en Seattle indicaba “va a haber gente que diga `Oh, esto significa que tengo que tener todos mis hijos cuando tengo veinte años y soy medio tonto’ Bien, por supuesto que no, tienes que entender que la gran mayoria de esas mutaciones no tienen consecuencias y que hay miles de personas en su cincuentena que tienen niños sanos”. En un mundo tecnologicamente sofisticado y donde hubiera otra acumulacion de factores de riesgo, una posibilidad seria congelar semen a edades tempranas, a los 18 años y usarlo para una fecundacion cuando llegase la decision de tener hijos aunque suena mas a ciencia-ficcion que al estado actual de nuestras politicas sanitarias.

Para terminar, algo importante: este articulo es sobre un factor de riesgo. Nadie deberia interpretarlo como a quien asignar la culpa del autismo de un niño. Asi que si tu hijo tiene un TEA y lo tuviste cuando eras un padre madurito, no significa que tu decision causo el autismo de tu hijo. Nadie tiene la culpa. La concepcion de un niño es un proceso donde el azar juega un papel muy importante, la genetica tiene una enorme aleatoriedad y hay para un niño bastantes opciones mucho peores que un trastorno del espectro autista. Insisto, nadie tiene la culpa: ni el padre ni la madre, ni mucho menos el niño.

Para leer mas:

Kong A, Frigge ML, Masson G, Besenbacher S, Sulem P, Magnusson G, Gudjonsson SA, Sigurdsson A, Jonasdottir A, Jonasdottir A, Wong WS, Sigurdsson G, Walters GB, Steinberg S, Helgason H, Thorleifsson G, Gudbjartsson DF, Helgason A, Magnusson OT, Thorsteinsdottir U, Stefansson K. (2012) Rate of de novo mutations and the importance of father’s age to disease risk. Nature 488(7412): 471-475.